Aus der Roundtable-Diskussion zum Thema „Prozessvalidierung in Pharma“ am 11.März 2021

Alle guten Dinge sind drei. Aber gilt das auch für Validierungsbatches?

Auch diese Diskussionsrunde kam schnell auf die Frage nach der richtigen Batch-Menge für die Validierung. Die Diskussion um die Drei ist wie die Spitze des Eisbergs zu allen Themen rund um die Prozessvalidierung:

Nach wie vor die traditionellen drei Batches?

Oder ermitteln wir, was am Prozess tatsächlich qualitätskritisch für das Produkt ist? Bei der Erzeugung genau dieser qualitätskritischen Eigenschaften: Welche Risiken ergeben sich aus der Prozessvariation? Welche zusätzlichen Risiken lauern im Beschaffungs- und Herstellungsprozess? Und wie bestimmen wir auf Basis dieser Analyse die erforderliche Anzahl der Validierungsbatches?

Häufig ist es unnötiger Aufwand, die traditionellen drei Batches für die Validierung heranzuziehen. In anderen Fällen ist das zu wenig.
Verbirgt sich hinter der Drei mehr als eine Wissenschaftstradition? Jedenfalls steht die Abkehr von dieser Daumenregel symbolisch für eine neue Arbeitskultur rund um die Prozessvalidierung.

Sinnvoll ist es nicht

Die Daumenregel „drei Batches“ macht keinen Unterschied wie anspruchsvoll die Validierung ist: Ist es ein komplett neuer Prozess für ein komplett neues Produkt (Stichwort neuartiger Impfstoff) oder ist es nur ein Produkttransfer oder zum zweihundertsten Mal eine Validierung für einen Inhouse-Prozess zur Sterilabfüllung? Es kann nicht sinnvoll sein, in allen Fällen den gleichen Validierungsaufwand zu betreiben.

Prozesswissen und systematisches Aufsetzen der Validierung bringt Produktsicherheit, Compliance, Launch-Geschwindigkeit, insbesondere auch weniger Abweichungen und kann sich sehr schnell rechnen.

Was fordern die Behörden?

Laut FDA und EMA können bei der traditionellen Validierung drei Batches für eine umfassende Validierung ausreichen. Die erforderliche Anzahl an Batches sollte aus der Risikoanalyse abgeleitet werden. Insbesondere fordert die FDA, dass nicht nur der Prozess zu validieren ist, sondern die Prozess-Performance.

Heute liegt für nur wenige Prozessvalidierungen eine statistische Rationale vor. Noch wird in vielen Unternehmen mit den goldenen drei Batches gearbeitet. Aber die Ansätze zur statistischen, risikobasierten Bestimmung des Stichprobenumfangs für Validierungsbatches entwickeln sich. Insbesondere, wenn die Kosten für Wirkstoffe hoch sind oder die Zeit für die Entwicklung knapp ist.

Good Practices: Der frühe Vogel fängt den Wurm

Je früher im Entwicklungsprozess die Validierung miteinbezogen wird, desto besser. Dazu gab es verschiedene Ansatzpunkte in der Diskussion:

  1. Daten sammeln bevor GMP
    Interessante Fragestellung: Welches ist eigentlich der erste der drei Batches? Der Aufbau von Prozesswissen startet selbstverständlich bei jedem Entwicklungsprozess bevor unter GMP-Rahmenbedingungen produziert wird. Und das kann man sich zunutze machen und sogar weiter ausbauen. Bereits vorhandene Daten können genutzt werden, um statistisch die angemessene Batchgröße für die Validierung zu bestimmen.
    Je frühzeitiger Probleme erkannt und behoben werden, desto einfacher und kostensparender. Das gilt insbesondere bevor unter GMP-Bedingungen produziert wird. Andernfalls führt die Problemlösung so gut wie immer zu Investitionen in Equipment, Tools, Extraprüfungen…
  2. Mit DOE in Richtung QbD (Design of Experiments unterstützt Quality by Design)
    Insbesondere Design of Experiments (DOE) ist hier eine gute Methode: Solange noch nicht unter GMP-Bedingungen produziert wird, kann man viel über die Parameter lernen und geht mit gutem Basiswissen in die Validierung. Die statistische Basis für die Bestimmung der Validation Batch Menge ist eines der Ergebnisse. Die richtige Einstellung der erfolgskritischen Prozessparameter das andere.
  3. Die CQAs definieren (Critical to Quality Attributes)
    Erfolgskritisch für eine gute Festlegung der CQAs (Critical for Quality Attributes) ist fundierte Expertise. Genau hier sind die besten Experten aus allen Bereichen gefordert.
    Jeder Fehler, der an dieser Stelle gemacht wird, kostet später viel Zeit und viel Geld.
  4. Das Fundament: Die Risiken erkennen
    Die zu validierenden Prozesse können sehr unterschiedlich sein und das gilt auch für die dahinterliegenden Risiken. Es werden auch heute noch Prozesse validiert, die überhaupt kein Risiko für das Produkt darstellen bzw. die Validierung findet statt, ohne die Risiken zu identifizieren. Grund dafür ist häufig, dass der Bereich Prozessentwicklung nicht eng genug mit der Prozessvalidierung zusammenarbeitet.

Insbesondere für das Erkennen der Risiken ist eine übergreifende Zusammenarbeit zwischen R&D, Dossier-Entwicklung, QA, QC, Supply Chain und Produktion essenziell. Nur so können auch Risiken identifiziert werden, die aus Prozessschritten entstehen, die in der Entwicklung wahrscheinlich nicht bedacht wurden. Zum Beispiel alle Transporte, und sei es nur die Palette mit Zwischenprodukt, die die Straßenseite wechseln muss.

Tools helfen! Nicht nur Statistik-Tools…

Gerade in der Prozessvalidierung denkt man typischerweise sofort an die gefürchteten Statistiktools. Oft genug kann der Statistiker seine Schlagkraft gar nicht entfalten: Er muss so viel Variabilität und unsicheres Wissen berücksichtigen, dass die ableitbaren Aufwände durch die Decke gehen. Hier helfen andere Tools dabei, den Blick zu schärfen. Auch die Behörden fordern inzwischen Werkzeuge für mehr Transparenz, für einfache, aufwandsarme abteilungsübergreifende Kooperation, für die Entwicklung robuster Prozesse, mit denen in einigen Unternehmen bereits gute Ergebnisse erreicht werden konnten zum Beispiel Process Mapping oder Makigami.

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